ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ

1. Управление качеством

Принципы

Держатель лицензии на производство обязан производить лекарственные средства таким образом, чтобы они соответствовали своему назначению, требования лицензии выполнялись, и при этом пациенты не подвергались риску из-за нарушения требований по безопасности, качеству или эффективности. Задача достижения такого уровня качества возлагает высокую ответственность на руководство компании и требует участия многих сотрудников из различных подразделений на всех уровнях компании, а также участия поставщиков и дистрибьюторов.

Для того, чтобы надежно обеспечить выполнение требований к качеству, нужно тщательно разработать и правильно организовать систему обеспечения и контроля качества, включающую Правила производства лекарственных средств (GMP). Эта система должна быть полностью документирована, а ее эффективность должна контролироваться. Все ее составляющие следует обеспечить компетентным персоналом, соответствующими помещениями, оборудованием и пр. Дополнительная юридическая ответственность лежит на держателе лицензии на производство и на Уполномоченных Лицах.

1.1 Основные понятия обеспечения качества, Правил производства лекарственных средств и контроля качества взаимосвязаны. Ниже дается их описание для того, чтобы подчеркнуть их связь и особую важность в процессе производства и контроля лекарственных средств.

Обеспечение качества

1.2 Обеспечение качества – всеобъемлющее понятие, охватывающее все вопросы, которые в отдельности или в целом влияют на качество продукции, что является результатом комплекса организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии качества лекарственных средств их назначению. Поэтому в комплекс организационных мероприятий по обеспечению качества входят Правила производства лекарственных средств (GMP), а также другие вопросы, выходящие за рамки данных Правил.

Система обеспечения качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать выполнение того, что:

i. лекарственные средства разработаны с учетом всех требований Правил надлежащего производства лекарственных средств - Good Manufacturing Practice (GMP) и Правил надлежащей лабораторной практики - Good Laboratory Practice (GLP);

ii. на все операции по производству и контролю составлена четкая документация в соответствии с требованиями GMP;

iii. ответственность и полномочия четко определены;

iv. выполняются мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;

v. проводится контроль промежуточной продукции и технологического процесса, а также валидация;

vi. готовая продукция произведена и проверена в соответствии с установленными процедурами;

vii. лекарственные средства не будут проданы и не будут поставлены потребителю до тех пор, пока Уполномоченное Лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями лицензиина производство и любыми другими предписаниями в отношении производства, контроля и выпуска лекарственных средств;

viii. осуществлены комплексные мероприятия, гарантирующие, насколько это возможно, что качество лекарственных средств поддерживается в течение всего срока годности при их хранении, распространении и последующем обращении;

ix. существует процедура по проведению самоинспекции и/или аудита качества, по которой регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества.

Правила производства лекарственных средств (GMP)

1.3 Правила GMP являются частью Системы обеспечения качества, которые гарантируют, что продукция постоянно производится и контролируется в соответствии с требованиями стандартов качества, соответствующим своему назначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье (регламента) или спецификации на эту продукцию.

Правила GMP относятся как к производству, так и к контролю качества. Они содержат следующие основные требования:

i. все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта; кроме того, должно быть продемонстрировано, что лекарственные средства производятся с постоянным заданным качеством и в соответствии со спецификациями;

ii. критические стадии производственных процессов и существенные изменения в технологии должны быть валидированы;

iii. обеспечиваются все необходимые условия для выполнения требований GMP, включая:

a) аттестованный и обученный персонал,

b) соответствующие помещения и площади,

c) соответствующее оборудование и системы его обслуживания,

d) соответствующие материалы, первичные упаковки и этикетки,

e) утвержденные процедуры и инструкции,

f) соответствующие условия хранения и транспортирования;

iv. инструкции и процедуры должны быть изложены в форме предписаний ясно и однозначно, они должны быть конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам;

v. персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций и процедур;

vi. в процессе производства должны составляться протоколы рукописным способом и/или с использованием технических средств, которые документально подтверждают, что действительно проведены все предусмотренные инструкциями и процедурами технологические стадии, а также что количество и качество полученной продукции соответствует запланированным нормам. Любые существенные отклонения должны полностью протоколироваться и расследоваться;

vii. все производственные протоколы, включая документацию по реализации продукции, должны позволять прослеживать всю историю каждой серии продукции и храниться в полном объеме и в доступной форме;

viii. процесс реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск снижения ее качества;

ix. должна быть в наличии система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

x. рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, причины ухудшения качества должны расследоваться и приниматься соответствующие меры как в отношении несоответствующей продукции, так и по предотвращению повторения подобных случаев.

Контроль качества

1.4 Контроль качества – часть GMP, которая связана с отбором проб, спецификациями и проведением испытаний, а также с процедурами по организации, документирования и выдаче разрешения на выпуск продукции, которые гарантируют, что действительно проведены все необходимые и соответствующие испытания и что исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным.

К системе контроля качества предъявляются следующие основные требования:

i. наличие необходимых средств и условий, обученный персонал и утвержденные процедуры по отбору проб, контролю и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а, при необходимости, по контролю окружающей среды в целях выполнения требований GMP;

ii. отбор проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции осуществляется подготовленным персоналом и в соответствии с методами, утвержденными отделом контроля качества;

iii. методы испытаний валидируются;

iv. составляются протоколы (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие, что действительно проводятся все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и испытаниям. Любые отклонения протоколируются и расследуются в полном объеме;

v. готовая продукция должна содержать действующие и вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу, она имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащие упаковки и правильно промаркирована;

vi. оформляются протоколы контроля и испытаний исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, выполнен их анализ и проведено сравнение со спецификацией. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных процедур;

vii. невозможность получения разрешения на продажу или поставку любой серии продукции до тех пор, пока Уполномоченное Лицо не удостоверит ее соответствие регистрационному досье;

viii. сохраняются достаточное количество контрольных образцов исходных материалов и продукции для обеспечения возможности их проверки в процессе хранения (при необходимости). Образцы продукции хранятся в своей окончательной упаковке за исключением случаев больших упаковок.

2. Персонал

Принципы

Организация и функционирование системы обеспечения качества и надлежащая организация производства лекарственных средств зависят от людей. Для этого необходимо иметь достаточное количество квалифицированного персонала для выполнения тех задач, за которые производитель несет ответственность. Индивидуальные должностные обязанности должны быть документированы и четко поняты всеми сотрудниками. Весь персонал должен знать относящиеся к их деятельности принципы GMP и пройти первичное и последующее обучение, в том числе по правилам личной гигиены.

Общие положения

2.1 Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников, обладающих требуемой квалификацией и практическим опытом работы. Обязанности, возлагаемые на отдельных сотрудников, не должны быть чрезмерными, чтобы исключить риск снижения качества продукции.

2.2 Предприятие должно иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих сотрудников должны быть изложены в письменных должностных инструкциях, и эти лица должны иметь соответствующие полномочия для выполнения своих служебных обязанностей. Полномочия этих лиц могут быть переданы их официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Круг обязанностей персонала должен охватывать все требования GMP, однако не должно быть необоснованного дублирования сфер ответственности.

Ключевой персонал

2.3 К ключевому персоналу относятся руководитель производства, руководитель отдела контроля качества, кроме того, к ключевому персоналу относится Уполномоченное Лицо (Лица), если руководитель производства и/или руководитель отдела контроля качества не отвечает за обязанности, предусмотренные для Уполномоченного Лица. Обычно на ключевые должности назначаются сотрудники, занятые на предприятии полный рабочий день. Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших компаниях часть функций, перечисленных в п.п.2.5, 2.6. и 2.7, при необходимости передаются другим сотрудникам.

2.4 Уполномоченное Лицо имеет следующие служебные обязанности:

a) для лекарственных средств, выпущенных в Российской Федерации, Уполномоченное Лицо должно гарантировать, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.

b) для лекарственных средств, выпущенных вне Российской Федерации, Уполномоченное Лицо должно гарантировать, что импортируемая серия прошла в России проверку, предусмотренную соответствующим нормативным документом Минздрава РФ.

c) при выполнении операций и перед выдачей разрешения на продажу или поставку Уполномоченное Лицо должно документально оформить соответствие каждой серии продукции условиям соответствующего нормативного документа Минздрава РФ.

Уполномоченное(ые) Лицо(а) должно постоянно находиться в распоряжении держателя лицензии на производство для выполнения своих служебных обязанностей. Обязанности этого лица могут быть переданы только другому Уполномоченному Лицу.

Минздрав РФ и держатель лицензии на производство должны гарантировать, что Уполномоченные Лица отвечают необходимым квалификационным требованиям.

2.5 Обязанности руководителя производства заключаются, как правило, в следующем:

i. обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с утвержденной документацией для достижения заданного качества;

ii. утверждать инструкции, связанных с производственным процессом, и обеспечение их строгое выполнение;

iii. обеспечивать рассмотрение и подписание всех производственных протоколов уполномоченным лицом до передачи их в отдел контроля качества;

iv. контролировать работы производства и обслуживание помещений и оборудования;

v. обеспечивать проведение соответствующих валидаций;

vi. обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего подразделения в соответствии с необходимостью.

2.6 Обязанности руководителя отдела контроля качества заключаются, как правило, в следующем::

i. одобрять или отклонять исходные и упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукции;

ii. оценивать протоколы серий;

iii. обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;

iv. утверждать спецификации, инструкции по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества;

v. утверждать кандидатуры аналитиков, работающих по контракту и осуществлять за ними контроль;

vi. контролировать работы своего отдела, обслуживания его помещений и оборудования;

vii. обеспечивать проведение соответствующих валидаций;

viii. обеспечивать проведение необходимого первичного и последующего обучения персонала своего подразделения в соответствии с необходимостью.

Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества изложены в Главе 6.

2.7 Руководители производства и отдела контроля качества, как правило, имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом национальных норм и правил могут включать следующее:

§ согласование письменных процедур и иных документов, включая внесение изменений;

§ мониторинг за окружающей средой на производстве;

§ контроль производственной гигиены;

§ валидация процессов;

§ обучение персонала;

§ одобрение поставщиков исходного сырья и материалов и надзор за ними;

§ утверждение производителей, работающих по контракту, и надзор за ними;

§ определение условий хранения исходного сырья, материалов и продукции, а также надзор за их соблюдением;

§ хранение протоколов;

§ постоянный контроль за соблюдением требований GMP;

§ проведение инспекций, расследований и отбора проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

Обучение

2.8 Производитель должен обеспечить обучение персонала, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях или контрольных лабораториях (включая технический, обслуживающий персонал и лиц, производящих уборку), и других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.

2.9 Кроме основного обучения по теории и практике GMP вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать непрерывное обучение персонала, периодически оценивая его практическую эффективность. Должны быть разработаны программы обучения, согласованные или утвержденные руководителями производства или отдела контроля качества, в зависимости от тематики обучения. Протоколы обучения следует сохранять.

2.10 Персонал, работающий в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где работают с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

2.11 Посетители и/или необученные сотрудники, как правило, не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. Если этого избежать нельзя, то они должны быть предварительно проинструктированы, в частности, по правилам личной гигиены и использованию защитной одежды. Необходимо организовать тщательный контроль за этими лицами.

2.12 Во время обучения следует подробно разъяснять концепцию обеспечения качества, принимая все меры для ее полного усвоения и дальнейшего внедрения.

Гигиена персонала

2.13 На предприятии должны быть разработаны детальные правила соблюдения личной гигиены персоналом, адаптированные к особенностям конкретного производства. Эти правила должны включать процедуры, регламентирующие требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и порядка ношения одежды персоналом. Эти процедуры должны быть усвоены и четко соблюдаться всеми сотрудниками, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях и помещениях контроля качества. Руководство предприятия должно внедрять правила гигиены персонала и широко их обсуждать во время обучения.

2.14 Каждый поступающий на работу должен пройти медицинский осмотр. Предприятие несет ответственность за наличие инструкций, которые гарантируют получение информации о любых показателях состояния здоровья сотрудников, способных оказать влияние на качество продукции. После первоначального осмотра сотрудники должны проходить периодический медицинский осмотр, а также в тех случаях, когда это связано с производственной необходимостью или состоянием их здоровья.

2.15 Следует принять меры, исключающие, насколько это возможно, допуск к производству лекарственных средств лиц с инфекционными заболеваниями и имеющими раны на открытых участках тела.

2.16 Любое лицо, входящее в производственные помещения, должно носить защитную одежду, соответствующую проводимой в данном помещении работе.

2.17 В производственных и складских зонах запрещены курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных средств. В целом, должна быть запрещена любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях, а также в любых других местах, где она может отрицательно повлиять на качество продукции.

2.18 Необходимо избегать непосредственного контакта между руками оператора и открытой продукцией, а также любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией.

2.19 Персонал должен быть обучен правилам применения средствдля мытья рук.

2.20 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, например, стерильных препаратов, изложены в приложениях к настоящему документу.

3. Помещения и оборудование

Принципы

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должно соответствовать выполняемым работам. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и позволять проводить эффективную уборку и обслуживание с целью предотвращения перекрестного загрязнения, появления пыли или грязи, или, в общем случае, любого вредного влияния на качество продукции.

Помещения

Общие положения

3.1 Окружающая среда производственных помещений с учетом мер по защите условий производства, должна представлять минимальный риск загрязнения исходного сырья, материалов и продукции.

3.2 Эксплуатация помещений должна выполняться с соблюдением мер предосторожности, причем техническое обслуживание и ремонт не должны подвергать опасности качество продукции. Очистка и дезинфекция помещений должны выполняться в соответствии с подробными письменными процедурами.

3.3 Освещение, температурный и влажностной режимы и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на лекарственные средства во время их изготовления и хранения, ни на точность работы оборудования.

3.4 Помещения должны быть спроектированы и оснащены таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых или животных.

3.5 Должны быть приняты все необходимые меры, предотвращающие вход в помещения неуполномоченных лиц. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться как проходные для персонала, который в них не работает.

Производственная зона

3.6 Для изготовления определенных лекарственных средств, таких как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины), или биологические препараты (например, из живых микроорганизмов), должны быть специальные и изолированные технические средства (помещения, оборудование, средства обслуживания и др.) для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестного загрязнения. Производство некоторых антибиотиков, гормонов, цитотоксинов, сильнодействующих лекарственных средств и продукция немедицинского назначения, не должны осуществляться с использованием одних и тех же технических средств. В исключительных случаях для такой продукции может быть применен принцип эшелонного производства, с помощью одних и тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация. В помещениях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения, таких, как пестициды и гербициды.

3.7 Планировочные решения помещений должны соответствовать логической последовательности производственных операций и требованиям к чистоте.

3.8 Планировочные решения рабочих зон и зон хранения процесса производства должны обеспечивать строгий логический порядок размещения оборудования и материалов и сводить к минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестного загрязнения, а также пропуска или ошибочного выполнения любых этапов изготовления или контроля.

3.9 Там, где исходные и первичные упаковочные материалы, промежуточная или нерасфасованная продукция подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, без щелей на стыках, трещин и других повреждений; легко и эффективно очищаться и при необходимости дезинфицироваться; от них не должны очищаться частицы.

3.10 Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие системы должны конструироваться и размещаться таким образом, чтобы не создавать углублений, затрудняющих очистку. По возможности, их обслуживание должно осуществляться вне производственных зон.

3.11 Трубопроводы для стоков должны иметь соответствующий размер и быть оборудованы трапами, предотвращающими обратный поток. По возможности, следует избегать открытых сливных желобов, а там, где они необходимы, их следует делать неглубокими для удобства очистки и дезинфекции.

3.12 В производственных зонах необходимо обеспечить эффективную систему вентиляции, оборудованную устройствами контроля параметров воздуха (включающими контроль температуры, а при необходимости, влажности и фильтрации), соответствующую производимой продукции, выполняемым операциям и окружающей среде.

3.13 Взвешивание исходных материалов, как правило, должно проводиться в отдельных специально приспособленных для этого помещениях.

3.14 В тех случаях, когда производственные операции приводят к образованию пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешении, производственных операциях и упаковке сухих продуктов), необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестного загрязнения и обеспечению проведения очистки.

3.15 Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть соответствующим образом спроектированы и расположены так, чтобы избежать путаницы или перекрестного загрязнения.

3.16 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится визуальный операционный контроль.

3.17 Контроль в процессе производства можно проводить в зоне производства, если это не угрожает качеству продукции.

Зоны складирования

3.18 Зоны складирования должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также препаратов находящихся в карантине, разрешенных для выпуска, отбракованных, возвращенных или отозванных.

3.19 Зоны складирования должны быть спроектированы или приспособлены с учетом обеспечения надлежащих условий хранения. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должен поддерживаться требуемый температурный режим. Там, где необходимы специальные условия хранения (температура, влажность и т. п.), такие условия должны обеспечиваться, проверяться и контролироваться.

3.20 В зонах приемки и выдачи должна быть обеспечена защита материалов и продукции от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы упаковки с поступающим сырьем и материалами перед складированием можно было очищать от грязи.

3.21 Там, где режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, эти зоны должны быть четко обозначены, и доступ в них разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

3.22 Обычно, должна существовать отдельная зона для отбора проб исходных материалов. Если отбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечить меры против загрязнения или перекрестного загрязнения.

3.23 Для хранения отбракованных, отозванных или возвращенных материалов, исходного сырья и продукции следует организовать отдельные зоны.

3.24 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.

3.25 Следует обратить особое внимание на обеспечение надежного и безопасного хранения печатных материалов в виду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

Зоны контроля качества

3.26 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных помещений. Это особенно важно для лабораторий по контролю биологических, микробиологических препаратов и радиоизотопов, которые также должны быть отделены друг от друга.

3.27 Проект контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Они должны быть достаточно вместительными для того, чтобы избежать путаницы и перекрестного загрязнения. Необходимо предусмотреть достаточно места для хранения образцов и протоколов.

3.28 Для чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов могут быть использованы отдельные помещения.

3.29 В лабораториях, в которых работают со специфическими субстанциями, такими как биологические или радиоактивные образцы, предъявляются особые требования.

Вспомогательные зоны

3.30 Комнаты для отдыха и приема пищи должны быть отделены от остальных помещений.

3.31 Необходимо, чтобы помещения для переодевания и хранения одежды, а также туалеты и душевые были легко доступны, их число и площадь должно соответствовать численности персонала. Туалеты не должны непосредственно сообщаться с производственными или складскими зонами.

3.32 Мастерские должны быть, по возможности, отделены от производственных помещений. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, они должны находиться в специальных для этого помещениях или местах.

3.33 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от всех остальных зон, должны иметь отдельный вход и отдельные системы воздухоподготовки.

Оборудование

3.34 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания технологического оборудования должны соответствовать его назначению.

3.35 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать влияния на качество продукции.

3.36 Конструкция производственного оборудования должна предусматривать удобство и тщательность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными процедурами, а оборудование должно содержаться в сухом и чистом состоянии.

3.37 Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками загрязнения.

3.38 Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы предупредить любой риск ошибок и загрязнения.

3.39 Технологическое оборудование не должно представлять никакой опасности для продукции. Части технологического оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и представлять, поэтому, какую-либо опасность.

3.40 Точность и диапазон измерения весов и другого измерительного оборудования должно соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они предназначены.

3.41 Измерительные, регистрирующие, контрольные приборы и оборудование для взвешивания должны проходить калибровку и поверку через определенные интервалы времени по соответствующим методикам. Необходимо вести и сохранять протоколы таких испытаний.

3.42 Стационарно установленные трубопроводы должны иметь четкую маркировку с указанием проходящего по нему вещества и, если требуется, направления потока.

3.43 Трубопроводы для дистиллированной, деионизованной и при необходимости другой воды должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с письменными процедурами, в которых подробно изложены уровни микробиологического загрязнения и требуемые корректирующие мероприятия.

3.44 Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, четко промаркировано как таковое.

4. Документация

Принципы

Хорошо составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Документация, написанная четким языком, предотвращает ошибки, вызываемые устным общением, и позволяет проследить историю производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, процедуры и протоколы серии не должны содержать ошибок и должны быть в наличии в письменном виде. Особое значение имеет четкость составления документов.

Общие положения

4.1 Спецификации (Specifications) подробно описывают требования, которым должны соответствовать используемые или получаемые при производстве продукты и материалы. Они служат основой для оценки качества.

Промышленные регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке (Manufacturing Formulae, Processing and Packaging Instructions) содержат сведения о всем используемом исходном сырье и устанавливают все технологические процессы и операции по производству и упаковке продукции.

Процедуры (Procedures) дают указания по выполнению отдельных видов операций, например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования.

Протоколы (Records) документально подтверждают ход производства каждой серии продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.

4.2 Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, пересматриваться и распространяться. Они должны строго соответствовать определенным частям лицензии на производство и регламента.

4.3 Каждый документ должен быть утвержден, подписан и датирован соответствующими и уполномоченными лицами.

4.4 Содержание документов должно исключать его двусмысленное толкование. Название, вид и назначение документа должны быть ясно изложены. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии документов должны быть ясными и четкими. Метод копирования с рабочих документов должен исключать возможность возникновения ошибок.

4.5 Документы должны регулярно пересматриваться и актуализироваться. После пересмотра документа следует принять меры по недопущению использования документов утративших силу.

4.6 Документация не должна быть рукописной; однако если в документы (например, формы) предусмотрено внесение данных, то это может быть сделано рукописным способом ясно и четко, так чтобы записи нельзя было стереть. Для внесения данных необходимо предусмотреть достаточно места.

4.7 При внесении любых изменений в документацию необходимо проставить дату и подпись, изменения должны вноситься так, чтобы мог быть прочитан исходный текст. При необходимости должна быть запротоколирована причина внесения изменений.

4.8 Протоколы должны составляться и комплектоваться одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все существенные операции, касающиеся производства лекарственных средств. Протоколы должны храниться в течение, как минимум, одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотографий и других средств, обеспечивающих надежное хранение информации. При этом следует иметь подробные процедуры по использованию таких средств, точность записей должна верифицироваться. Если документация ведется электронным способом, то только уполномоченные на это лица могут вводить данные в компьютер или изменять их. Изменение и удаление данных должно протоколироваться. Доступ к электронной базе данных должен ограничиваться системой паролей или другими средствами. Внесение особо важных данных должно контролироваться независимо. Если протоколы серии хранятся в электронном виде, то для зашиты от потери информации должны создаваться резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. Особо важно, чтобы эти данные были легко доступны в период хранения.

Обязательная документация

Спецификации

4.10 Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости также составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию.

Спецификации на исходные и упаковочные материалы

4.11 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или печатные материалы должны, по возможности, включать следующее:

a) описание сырья и материалов, включая:

§ наименование и внутризаводской код,

§ ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии),

§ наименование утвержденных поставщиков и, по возможности, первичного производителя материалов,

§ образец печатных материалов.

b) указания по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие процедуры;

c) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

d) условия хранения и меры предосторожности;

e) максимальный срок хранения до повторного контроля.

Спецификации на промежуточную и нерасфасованную продукцию

4.12 Спецификации на промежуточную или нерасфасованную продукцию составляются в тех случаях, если она поступает на предприятие или реализуется, или параметры промежуточной продукции используются при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или на готовую продукцию, в зависимости от использования.

Спецификации на готовую продукцию

4.13 Спецификации на готовую продукцию должны включать:

a) наименование продукции и ее код (где это требуется);

b) состав препарата или ссылку на него;

c) описание лекарственной формы и данные об упаковке и маркировке;

d) указания по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие процедуры;

e) количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;

f) условия хранения и особые меры предосторожности при обращении (где это требуется);

g) срок годности.

Промышленный регламент и производственные инструкции

Для каждого продукта и каждого размера серии продукта должен быть разработан и формально утвержден промышленный регламент.

Промышленный регламент включает:

4.14 Данные о продукте:

a) наименование продукта с ее кодом в соответствии со спецификацией;

b) описание лекарственной формы, ее дозировки и размера серии;

c) перечень всех используемых исходных материалов с указанием количества, наименование которых приводится в точном соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов; следует указывать все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;

d) ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и промежуточные выходы (где это требуется).

4.15 Производственные инструкции должны содержать:

a) данные о месте ведения процесса и основном применяемом оборудовании;

b) методы по подготовке основного оборудования (например, очистки, сборки, калибровки, стерилизации) или ссылки на них;

c) подробное постадийное описание технологического процесса (например, контроля материалов, предварительной обработки, последовательности внесения материалов, время перемешивания, температуры);

d) описание всех видов контроля в процессе производства с указанием допустимых пределов;

e) условия хранения нерасфасованной продукции, включая требования к упаковке, маркировке, а также (при необходимости) специальные условия хранения;

f) все специальные меры предосторожности.

Инструкции по упаковке

4.16 Для каждого препарата, размера и типа упаковки должны иметься официально утвержденные инструкции по упаковке. Как правило, они должны включать следующие сведения или ссылки на них:

a) наименование препарата;

b) описание его лекарственной формы и дозировки (если требуется);

c) количество препарата в окончательной упаковке выраженное в штуках, массе или объеме;

d) полный перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, включая количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией на каждый упаковочный материал;

e) образец или копию соответствующих печатных упаковочных материалов, на которых показано, куда ставить номер серии и срок годности продукции, если это необходимо;

f) специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;

g) описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;

h) подробное описание контроля в процессе производства с инструкциями по отбору проб и указанием допустимых пределов.

Протоколы производства серий

4.17 Для каждой произведенной серии должен сохраняться протокол производства серии. Этот протокол должен основываться на соответствующих разделах промышленного регламента и производственных инструкций. Метод составления таких протоколов должен исключать ошибки при переписывании. Протокол должен иметь номер произведенной серии продукции.

Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочая зона очищены от предыдущей продукции, документации и материалов, не относящиеся к данному процессу, и что оборудование чистое и готово к эксплуатации.

В ходе технологического процесса, после каждого выполненного действия информация о нем протоколируется; по завершении операций протокол согласуется, датируется и подписывается лицом, ответственным за технологический процесс.

В протокол на серию продукции включается следующее:

a) наименование препарата;

b) дата и время начала и окончания основных промежуточных этапов и всего технологического процесса;

c) имя сотрудника, ответственного за выполнение каждой производственной стадии;

d) фамилию(и) оператора(ов), ответственного за основные стадии производства, а также, при необходимости, фамилии лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, взвешивания);

e) номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов (включая номер серии и количество любого добавленного регенерированного или переработанного сырья);

f) основные технологические операции или их результаты, а также основное использованное оборудование;

g) протоколы контроля в процессе производства с указанием выполнявших их лиц и полученных результатов;

h) выход продукции, полученной на основных производственных стадиях;

i) описание любых отклонений от промышленного регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица.

Протоколы на упаковку серии продукции

4.18 Для каждой произведенной серии или части серии должен сохраняться протокол упаковки серии. Этот протокол должен основываться на соответствующих разделах инструкции по упаковке. Метод составления таких протоколов должен исключать ошибки при переписывании. Протокол должен содержать номер серии и количество продукта, подлежащего упаковке, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.

Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочая зона очищены от предыдущей продукции, документации и материалов, не относящиеся к данному процессу, а само оборудование чистое и готово к эксплуатации.

В ходе процесса упаковки, после каждого выполненного действия информация о нем протоколируется; по завершении операций протокол согласуется, датируется и подписывается лицом, ответственным за процесс упаковки.

В протокол процесса упаковки серии продукции включается:

a) наименование продукции;

b) даты и время операций по упаковке;

c) фамилия лица ответственного за упаковку;

d) фамилии упаковщиков для различных операций по упаковке;

e) протоколы проверки соответствия требованиям инструкций по упаковке, включая результаты контроля в процессе производства;

f) подробные сведения о выполнении операций по упаковке, включая ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;

g) по возможности, образцы печатных материалов, включая образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информации;

h) подробное описание любых отклонений от промышленного регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица;

i) количество и код всех печатных материалов и нерасфасованной продукции, которые были выданы, использованы, уничтожены или возвращены на склад, а также количество полученной готовой продукции для подведения общего баланса.

Процедуры и протоколы

Приемка

4.19 Приемка каждой партии каждого вида исходного, первичного упаковочного и печатного упаковочного материалов ведется в соответствии с письменной процедурой. По результатам приемки составляется протокол.

4.20 Протоколы приемки должны включать:

a) наименование материала по накладной и по обозначению на упаковке;

b) внутризаводское наименование и/или код материала (если они отличаются от п. а);

c) дату приемки;

d) наименование поставщика и, по возможности, производителя;

e) номер серии производителя;

f) общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;

g) номер серии, присвоенный после приемки;

h) замечания (например, о состоянии упаковки).

4.21 Следует разработать и утвердить процедуры по внутризаводской маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Управление качеством

2. Персонал

3. Помещения и оборудование

Общие положения

Производственная зона

Зоны складирования

Зоны контроля качества

Вспомогательные зоны

4. Документация

Приемка